Equídeos, roedores, como a capivara (Hydrochaeris hydrochaeris), e marsupiais, como o gambá, têm importante participação no ciclo de transmissão da febre maculosa.

No Brasil, os carrapatos já associados à transmissão da R. rickettsii são: Amblyomma sculptum e Amblyomma aureolatum.

Nos humanos, a febre maculosa é adquirida pela picada do carrapato infectado com Rickettsias, e a transmissão geralmente ocorre quando o artrópode permanece aderido ao hospedeiro.

Na fase inicial da doença, frente ao quadro clínico inespecífico, a febre maculosa brasileira frequentemente é confundida com doenças mais frequentes e de maior incidência, como arboviroses (dengue, Zika, chikungunya), leptospirose e enteroviroses.

Deve-se coletar a primeira amostra de soro no décimo dia da doença (fase aguda), e a segunda amostra 30 dias após a primeira coleta. A presença de aumento de duas vezes nos títulos de anticorpos, observado em amostras pareadas de soro, é o requisito para confirmação diagnóstica pela sorologia.